Genetische Rechtschreibfehler in Crispr der nächsten Generation wurden behoben

Sam Burns war ein Freund von mir. Mit seiner weisen Weisheit hat er mich und viele andere dazu inspiriert, das Beste aus dem Leben herauszuholen. leidet an einer seltenen Krankheit namens Progeriesein Körper alterte schnell und er starb im Alter von nur 17 Jahren an Herzversagen, ein mutiges Leben, das zu kurz kam.

Mein Labor entdeckte vor 20 Jahren die genetische Ursache der Sam-Krankheit. Nur ein DNA-Buchstabe war falsch, das T in einem wichtigen Gen namens Lamin A, das das C hätte sein sollen. Der gleiche Rechtschreibfehler wurde bei fast allen der 200 Menschen um mich herum festgestellt. Eine Welt mit Progerie.

Die Möglichkeit, dieser Krankheit durch direkte Korrektur von Rechtschreibfehlern in den relevanten Körpergeweben entgegenzuwirken, war vor einigen Jahren reine Science-Fiction. danach knackiger Es ist ein elegantes enzymatisches Gerät entstanden, das DNA-Scheren zu bestimmten Zielen im Genom transportieren kann. Im Dezember 2023, FDA genehmigt erste Therapie auf Crispr-Basis Bei Sichelzellenanämie. Dieser Ansatz erfordert die Entfernung von Knochenmarkszellen aus dem Körper, die Durchführung eines deaktivierenden Schnitts an einem bestimmten Gen, das das fötale Hämoglobin steuert, die Behandlung des Patienten mit Chemotherapie, um Platz im Knochenmark freizugeben, und die erneute Injektion der bearbeiteten Zellen. Sichelzellenpatienten wird nun eine lebenslange Linderung von Anämie und qualvollen Schmerzanfällen angeboten, wenn auch zu einem sehr hohen Preis.

Es gibt zwei Gründe, warum dieser Ansatz bei Progerie und Tausenden anderen genetischen Krankheiten nicht funktioniert. Erstens werden die gewünschten Änderungen bei den meisten Rechtschreibfehlern normalerweise nicht durch Kürzungen erreicht, die Gene deaktivieren. Stattdessen ist eine Korrektur erforderlich. Bei Progerie muss das krankheitsverursachende T wieder in C geändert werden. Um eine Textverarbeitungsanalogie zu verwenden, müssen Sie nicht „suchen und löschen“ (Chrispr der ersten Generation), sondern „suchen und ersetzen“ (Crispr der nächsten Generation). Zweitens müssen Sie die Rechtschreibfehler in den Körperteilen korrigieren, die durch die Krankheit am stärksten geschädigt sind. Knochenmarkszellen, Immunzellen und Hautzellen können zur Gentherapie auch außerhalb des Körpers entnommen werden, wenn das Hauptproblem jedoch im Herz-Kreislauf-System (wie bei Progerie) oder im Gehirn (wie bei vielen seltenen Krankheiten) liegt, ist dies nicht der Fall. Es funktioniert nicht. genetische Erkrankungen). Im Fachjargon der Gentherapeuten erfordert dies: lebendig Option.

Die aufregende Nachricht für 2025 ist, dass diese beiden Hindernisse allmählich verschwinden. Die nächste Generation von Chrispr-basierten Geneditoren, die besonders elegant von David Liu am Broad Institute entwickelt wurden, kann Rechtschreibfehler in praktisch jedem Gen präzise korrigieren, ohne es mit einer Schere zu schneiden. Was die Abgabesysteme angeht, bietet die Familie der Adeno-assoziierten Virus-Vektoren (AAV) bereits die Möglichkeit: lebendig Eine Bearbeitung im Auge, in der Leber und im Muskel ist möglich, es ist jedoch noch viel Arbeit erforderlich, um die Abgabe an andere Gewebe zu optimieren und die Sicherheit zu gewährleisten. Nicht-virale Abgabesysteme wie Lipid-Nanopartikel befinden sich in der intensiven Entwicklung und könnten virale Vektoren innerhalb weniger Jahre ersetzen.

In Zusammenarbeit mit Sam Burns‘ Mutter David Liu und Lesley Gordon von der Progeria Research Foundation hat meine Forschungsgruppe bereits gezeigt, dass mit einer einzigen intravenösen Infusion der Progeria Research Foundation lebendig Geneditoren können verwendet werden, um die Lebensdauer von Mäusen, die so manipuliert wurden, dass sie menschliche Progeria-Mutationen tragen, drastisch zu verlängern. Unser Team arbeitet derzeit daran, dies in klinische Studien am Menschen zu übertragen. Wir sind wirklich begeistert von den Möglichkeiten für Kinder mit Progerie, aber diese Begeisterung könnte noch größere Auswirkungen haben. Im Erfolgsfall könnte diese Strategie als Modell für etwa 7.000 genetisch bedingte Krankheiten dienen, für die wir die spezifischen Rechtschreibfehler kennen, die die Krankheit verursachen, für die es jedoch keine Heilung gibt.

Es gibt viele Hürden und die Kosten stellen eine große Herausforderung dar, da für eine Krankheit, von der nur einige Hundert Menschen betroffen sind, keine privaten Investitionen möglich sind. Aber der Erfolg bei einigen seltenen Krankheiten wird mit der Unterstützung von Regierungen und philanthropischen Stiftungen Effizienz und Wirtschaftlichkeit mit sich bringen, die anderen Anwendungen in der Zukunft helfen werden. Dies ist die größte Hoffnung für zig Millionen Kinder und Erwachsene, die auf eine Behandlung warten. Die Gemeinschaft der seltenen Krankheiten muss sich weiterhin bemühen. Das ist wahrscheinlich das, was Sam Burns gewollt hätte.